O hospital foi inaugurado em 1861. A princípio, com 80 leitos, tinha como mantenedora a Irmandade Beneficente da Santa Casa da Misericórdia de Fortaleza. O Dr. Joaquim Antônio Ribeiro, formado em medicina pela Universidade de Harvard em 1853, foi o primeiro médico nomeado para trabalhar na Santa Casa, em 12 de março de 1861. No começo do século XX, o hospital enfrentou a grande calamidade pública que foi a seca de 1915 e passou a atender uma grande massa de retirantes sofrendo das mazelas da seca. Dez anos depois, a Santa Casa passou a se firmar como um hospital de alta tecnologia ao ser o primeiro no estado a introduzir o serviço de radiologia ao inaugurar, no dia 29 de junho de 1925, aparelho de Raios X.
Em 1961, a Santa Casa completou 100 anos, contando então com 300 leitos e tornando-se um hospital de grande porte. Na década de 70 passou por modificações em seus estatutos quando foi desligado da Arquidiocese de Fortaleza. Em março de 1971 foi inaugurado um centro cirúrgico que em pouco tempo fez com que fosse o hospital a realizar o maior número de cirurgias em todo o Ceará.
Nos anos 80 a Santa Casa passou a integrar um modelo de atendimento médico baseado no Sistema Único de Saúde – SUS e vivenciar a séria crise que a saúde pública vem sofrendo no Brasil desde então.
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